QQ在線
企業(yè)微信
資訊
2284
31 日晚，隨著中國科學院上海藥物所和武漢病毒所聯(lián)合發(fā)現(xiàn)中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）的消息引爆網絡，雙黃連口服液也在一夜之間全網脫銷。" 鬧劇 " 過后，上海藥物所于 1 日凌晨出來回應：" 科學的事情我們不想說得太過。"
相比今日雙黃連口服液引發(fā)的熱度，此前只活在國內外一些專家口中的吉利德在研，治療埃博拉和 MERS-CoV 的核苷酸類似物前藥瑞德西韋（Remdesivir），就沒那么 " 好運 "。彼時，瑞德西韋在這些專家看來，或可用于治療新冠病毒，但遠未能 " 外界所知 "。
29 日，曾在 Chemrxiv 上發(fā)表《以史為鑒：新型冠狀病毒 2019-nCov 感染引起急性呼吸道感染可能的緊急預防與治療策略》的論文作者，德克薩斯農工大學藥物搜索中心主任劉文設接受了億歐大健康的獨家專訪。
專訪時他提到，25 日撰寫論文時，他就得出判斷，瑞德西韋基本是目前唯一有效且安全的可用于武漢疫情的藥物，呼吁中國政府可以盡快與吉利德協(xié)商。專訪當天，武漢病毒所提交的三款可治療藥物中，出現(xiàn)了瑞德西韋。
2 月 1 日（美國當?shù)貢r間 31 日），權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表了多篇關于新型冠狀病毒（2019-nCoV）病例的論文，其中一篇關于美國首例新型冠狀病毒患者的病例診療過程以及臨床表現(xiàn)的文章，在經翻譯后，迅速引發(fā)國內關注。
值得注意的是，該名患者在注射瑞德西韋后病情出現(xiàn)轉機，隨后康復，這無疑是對此前瑞德西韋可治療新冠病毒判斷的一個事實佐證。
" 聞風而動 " 的中國衛(wèi)生當局，也已迅速聯(lián)系供藥方吉利德合作，以確定瑞德西韋能否安全有效地用于治療 2019-nCoV 感染。
美國首例患者治療過程
據(jù)《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道，2020 年 1 月 19 日，一名 35 歲的男子出現(xiàn)在美國華盛頓州斯諾霍米什縣的一家急診診所。此時，他已經咳嗽和發(fā)燒有 4 天時間。15 日當天，他曾從中國武漢探望家人后返回華盛頓州。
該患者從美國疾控中心（CDC）收到關于中國武漢疫情的消息后，結合自己的癥狀和旅行史，決定前往就醫(yī)。論文指出，該名患者匯報其并沒有前往華南海鮮市場，也沒有和已知的病人進行過接觸。
20 日，該名患者被確診感染新型冠狀病毒，住進了西雅圖附近一家醫(yī)院的隔離病房進行治療。論文提到，患者住院時已出現(xiàn)惡心和嘔吐現(xiàn)象，但沒有任何氣短或胸痛，主要生理指標也在正常范圍之內。第二天下午，患者腹部出現(xiàn)不適，晚上腹瀉。
隨后，醫(yī)生采集了患者的糞便樣本，以及呼吸道樣本和血清送檢，結果糞便和呼吸道樣本表現(xiàn)為 2019-nCoV 陽性，而血清仍為陰性。第三天，患者的 X 光胸片看起來依舊沒有異常。
事情的轉折點發(fā)生在了 25 日。這一天，該名患者的左肺下葉出現(xiàn)了肺炎的特征。到那天晚上，患者的呼吸情況也開始有所變化，氧飽和度下降到了 90%。次日，醫(yī)生們決定為他輸氧，此時，這名患者的 X 光胸片結果顯示出了非典型性肺炎的特征，且多個部位的樣本出現(xiàn)新型冠狀病毒的陽性結果。
鑒于患者的癥狀持續(xù)發(fā)展，該院醫(yī)生經過幾番考慮，慎重決定讓患者在住院的第七天接受抗病毒治療——為患者注射瑞德西韋。
轉機隨之而來。第八天，這名患者的臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見影的改善。他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復到了 94%-96%。而除了干咳和流鼻涕外，他已經沒有其他癥狀。1 月 30 日，這名患者雖仍在住院中，但已退燒。唯一的癥狀就是咳嗽，且嚴重程度與日俱減。
吉利德正與中國衛(wèi)生當局密切合作
瑞德西韋似乎顯示了它的作用。在該患者治療的時間段里，已有不少專家在可治療新型冠狀病毒的藥物中，提到了該藥。就在這篇論文發(fā)布的同一天，吉利德發(fā)布了公司首席醫(yī)學官 Merdad Parsey 博士針對 2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）正在采取的藥物研發(fā)行動的聲明。
Merdad Parsey 博士指出，吉利德目前正在跟中國衛(wèi)生當局密切合作，希望盡快啟動一個隨機、對照臨床研究來確定瑞德西韋能否安全有效地用于治療 2019-nCoV 感染。我們也正在加快進行瑞德西韋抗 2019-nCoV 活性的實驗室檢測。
但他同時也表示，瑞德西韋目前尚未在全球任何國家或地區(qū)獲得批準，臨床使用的安全性或有效性也尚未得到證明。但是為了響應臨床醫(yī)生的使用需求，以及支持部分藥監(jiān)機構的工作，我們已經慎重評估了提供了這個未在 2019-nCoV 身上取得任何數(shù)據(jù)的在研藥物的風險和獲益。吉利德已經為少部分需要緊急救治但缺少治療藥物的患者提供了瑞德西韋。
目前，圍繞該病例中是否是瑞德西韋真正起了作用，外界熱議頗多。不過，論文的作者們認為這是基于患者惡化的病情，使用美國的 " 同情用藥 " 原則進行的治療。盡管在治療之后，這名患者的病情出現(xiàn)了迅速的緩解，但依然需要進行隨機對照的臨床試驗，來確定瑞德西韋和其他在研藥物在治療新型冠狀病毒感染上的安全性和有效性。
29 日，接受億歐大健康獨家專訪的劉文設，也介紹了其實驗分析結果及對可治療藥物安全性和有效性的判斷。
以下是摘自《華人科學家跨洋喊話，盡快協(xié)商將倫地西韋用于新冠病毒》的對話實錄：
Q1：您當時的研究方法是什么？怎么去篩選可用藥物？
我們當時是做 RNA 和蛋白序列上的分析比較。
首先，比較得出新型冠狀病毒跟 SARS 病毒是最高度同源。然后，我們選擇了 Spike（刺突蛋白）, RdRp（RNA 復制酶）, 3CLpro 和 PLpro 四種蛋白做為靶點，去分析它們在兩種病毒中的相似性，以及對活性中心的影響，做更深入的比較。
最終得出，兩種病毒的刺突蛋白沒有什么同源性，特別是結合點，所以尋找刺突蛋白阻滯劑的路并不通。但好在，我們也同時發(fā)現(xiàn)，RNA 復制酶和兩個主要蛋白酶 3CLpro 和 PLpro 不僅高序列相似性，模擬結構相似性也高度一致，為生物制劑和環(huán)狀多肽類藥物提供了潛在靶點。而序列和結構的高度一致性，也表明針對 SARS 這些酶的小分子藥物，基本不需要任何顧慮，就可以用在新型冠狀病毒的治療上。
另外，在多肽類藥物方面，我們實驗室有比較特殊的一一套平臺，可以專門開發(fā)多肽類的這些藥。包括我們在內的許多研究小組已經發(fā)展了構建大環(huán)多肽文庫的方法，并將它們應用于針對藥物靶點的快速篩選方法。
Q2：新型冠狀病毒上刺突蛋白的變異意味著什么？
在調研的過程中，我們將新型冠狀病毒與 SARS 病毒做了比較。針對刺突蛋白這一塊，當時比較結果出來時，我們是非常震驚的。因為新型冠狀病毒上的刺突蛋白內在結合人的受體的部分出現(xiàn)了大量非保守性突變。這意味著，現(xiàn)在已有的針對 SARS 這一塊的藥物，對新型冠狀病毒基本可以判定沒有用。
事實上，在我們研究結果出來之前，中國國內已經有幾篇文章顯示相關人員在實驗室做了簡單的比對，但他們并沒有留意到一些重要氨基酸的突變。因此，對于目前人們預測新型冠狀病毒的受體結合區(qū)域與 ACE2 受體的相互作用將弱于 SARS 冠狀病毒這一觀點，我是持懷疑態(tài)度的。
相反，我覺得相互作用可能會比 SARS 病毒的更強，這也是現(xiàn)在通過確診數(shù)據(jù)，會發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的侵染性要比非典更強的原因。
Q3：在中國公布的名單中，倫地西韋是 30 種其中之一，但作用原理是抗 HIV，它是針對冠狀病毒的藥物嗎？
吉利德在開發(fā)這款藥物時主要目的是用來治療埃博拉病毒。但后來發(fā)現(xiàn)，這一藥物在應對埃博拉病毒上還不及抗體來得更有效。但 MERS（中東呼吸綜合征）肆虐時，倫地西韋卻表現(xiàn)出了它的效果。因為 MERS、SARS 和新型冠狀病毒同源，同屬冠狀病毒，被認為具有廣譜的抗冠狀病毒活性的倫地西韋，同樣可用于新型冠狀病毒治療上。
Q4：30 種藥里不少是抗 HIV 的，用在應對武漢疫情上效果有多大？
艾滋病病毒和新型冠狀病毒不同類不同屬。前者屬于慢病毒屬，后者則屬于冠狀病毒屬，復制機理以及合成酶等都不一樣?，F(xiàn)在采用一些抗 HIV 的藥物，是因為這些藥已經獲批，藥理毒理都是已知。
而抗 HIV 的藥物中有廣譜的蛋白酶抑制劑，可能會對武漢疫情的病毒起到一定的抑制效果，但效果沒那么強。
Q5：您是基于什么得出倫地西韋是目前唯一有效且安全的藥物這一判斷？
首先，倫地西韋是對 RNA 復制酶有抑制作用，并且表現(xiàn)極佳。而像其他的主要蛋白酶，則是因為現(xiàn)在研究還不夠，沒有特別好的小分子藥物可以抑制。
其次是倫地西韋經過了第一二期臨床實驗，其中就有針對毒理性的試驗。目前，該藥已經被用到感染 MERS 病毒的患者身上?，F(xiàn)在看，它對人體并沒帶來太大的傷害性。
但如果說沒有副作用也是不負責任的。因為該藥是抑制 RNA 合成的一個小分子，所以對人體是肯定有影響的，具體得看藥理毒理評價。
在此前的媒體報道中，許樹昌也曾指出，在老鼠實驗中，當老鼠感染中東呼吸綜合征冠狀病毒后用該藥治療，可令病毒量快速下跌，效果較蛋白酶抑制劑及干擾素好。不過可能會引致小部分人出現(xiàn)胰腺炎，但整體相對安全。
Q6：如果協(xié)商成功，該藥是否就可以直接用在患者身上？
也不能說完全就可以使用，因為這只是一個建議，還是要一步步進行。
可以先在一些重癥患者身上，即在他們不用此藥就會死亡的情況下使用，然后再慢慢看效果如何，最后逐步普及到所有患者。
此外，這需要院方和病人簽署一個同意協(xié)議，而輕癥病人則是不能使用尚未獲批的藥物。
我覺得，在面對一個全新的病毒以及全新的病毒治療上，醫(yī)療規(guī)范到底應該如何，是需要思考的。現(xiàn)在這種情況，對于中國藥監(jiān)和美國藥監(jiān)而言都是一個巨大的挑戰(zhàn)。在面對大量的人感染和死亡，并且沒有任何治療手段的情況下，是否可以突破一些規(guī)定，直接給患者用藥呢？
Q7：新型冠狀病毒是否還會變異，倫地西韋還會繼續(xù)有效嗎？
武漢疫情矛頭所指的新型冠狀病毒，是 RNA 病毒。這類病毒有個特點就是變異確實很快，所以藥物用在病人身上后，病毒就會有個變異，試圖逃逸小分子抑制的過程。
但現(xiàn)在是否還會進一步變異很難說。因為根據(jù)我們分析比較來看，SARS 病毒和新型冠狀病毒的相似性是比較低的，在基因組上只有 82% 的相似性。但在 RNA 復制酶上，相似性卻高達 96%。
我們可以認為新型冠狀病毒的 RNA 復制酶是相對非常保守的。也就是說，這個酶上的任何突變會導致病毒失效，因此該酶上的突變速度相對會比其他地方的要慢得多，所以用小分子，如倫地西韋去針對該酶，也是更安全有效。
