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592幾千年以來，疾病都是讓人聽而怯步的一件事，一個家庭，有人得了疾病，一家都毀了，或者散了，不再是一個家，一個國家，如果得了瘟疫，國家就會動蕩，不安，經(jīng)濟受到很大的影響。不治之癥更是讓人恐懼，害怕。但當這個疾病可以發(fā)現(xiàn)藥物可以控制或者治愈的時候，就會給人帶來希望，給國家?guī)砗推健?/span>
今日消息，由麻省理工學院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領導的研究團隊研發(fā)一種開創(chuàng)性的機器學習方法，其研究論文登上全球自然科學研究領域最著名期刊之一《細胞（Cell）》2月20日的封面。科學家們通過一種深度學習系統(tǒng)，讓人工智能“慧眼識珠”，發(fā)現(xiàn)了一種潛在糖尿病藥物的抗菌潛力。在動物實驗中，這種全新的抗生素能有效殺死一種對已知所有抗生素都耐藥的超級細菌。
此外，該系統(tǒng)還可用于治療癌癥、神經(jīng)衰退性疾病等其他類型的藥物。
Image credit： Amanda Cicero， Luca Vallescura， Darryl “Moose” Norris， and Chris Sinclair
科學家們是怎么想到用人工智能來尋找新型抗生素的呢？在論文的開頭，他們介紹說自青霉素誕生以來，抗生素已經(jīng)成為了現(xiàn)代醫(yī)學的基石之一。然而隨著抗生素的濫用，越來越多的細菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性。不幸的是，過去許多抗生素都來自于土壤中的微生物，用開發(fā)傳統(tǒng)藥物的方式來開發(fā)抗生素并不容易。這也就不難理解，為何在過去的幾十年里，誕生的新型抗生素寥寥無幾，且結構上與過去已有的抗生素大同小異。
為了改變這一困境，研究人員們開發(fā)了一種機器學習的模型。具體來看，這種模型能夠自動學習不同藥物分子里的結構，不但可以掌握這些分子的不同位置是否存在特定的化學基團，還能夠預測這些分子的特性。
隨后，研究人員們給這種模型提供了2335個用于“學習”的不同分子，這些分子中有美國FDA已經(jīng)批準的藥物，也有不少具有廣泛生物活性的天然分子。研究人員們希望在訓練之后，這種模型能夠學會識別能有效殺死大腸桿菌的藥物。
訓練完畢后，是檢驗這套機器學習模型學習能力的時候了。研究人員們使用Broad研究所的一個化合物庫，讓這套模型從其中6111個分子里，尋找具有潛在抗菌潛力的分子。從中，這種模型認為一個分子具有很強的抗菌活性。有意思的是，這種分子原先是作為一種糖尿病藥物而開發(fā)出來的，在結構上和已有的任何一種抗生素都明顯不同。后續(xù)的一些研究，也表明該分子對人類細胞的毒性較低。
據(jù)麻省理工學院的新聞透露，研究人員們致敬經(jīng)典科幻片《2001太空漫游》（2001： A Space Odyssey），將該分子命名為halicin（電影里的人工智能系統(tǒng)叫做HAL 9000）。隨后，他們在培養(yǎng)皿里測試了halicin對多種耐藥菌的殺菌效果，而結果令人欣喜！除了銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，一種難治的肺部病原體）之外，halicin對所有測試的耐藥菌都有殺傷作用。
當然，培養(yǎng)皿中的結果，還不能代表活體動物上的抗菌療效。于是，研究人員們又讓小鼠感染上了一種超級耐藥的鮑氏不動桿菌（A。 baumannii）。同樣據(jù)麻省理工學院的新聞介紹，這種超級細菌能耐受已知所有的抗生素！而halicin再次顯現(xiàn)出了神奇的效果——含有halicin的軟膏在24小時內(nèi)，就徹底清除了感染。
▲halicin在小鼠感染模型中顯示功效
值得注意的是，以前，鮑曼不動桿菌菌株已感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多美國士兵。此前它對所有已知的抗生素均有抗藥性，僅有含鹽蛋白的藥膏能在24小時內(nèi)完全清除感染。
▲Halicin對鮑曼不動桿菌 CDC 288的活性
抗生素通過多種機制起作用，如阻斷細胞壁生物合成、DNA修復或蛋白質(zhì)合成中涉及的酶。但是鹽蛋白的機制是非常規(guī)的：它破壞了質(zhì)子在細胞膜上的流動。
初步研究表明，除其他功能外，此梯度對于產(chǎn)生ATP（細胞用來存儲能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，細胞將死亡。研究人員說。
▲對halicin的機制研究
該論文的第一作者、麻省理工學院博士后喬納森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示：“當你處理可能與膜成分相關的分子時，細胞不一定必須獲得單個突變或幾個突變來改變外膜的化學性質(zhì)。這樣的突變趨于更加復雜，難以進化。”
在最初的動物試驗中，這個分子似乎還具有較低的毒性，并且具有很強的抵抗力。
柯林斯說，在實驗中，對其他抗生素化合物的抗藥性通常會在幾天內(nèi)出現(xiàn)?！暗恰?/span>以抗生素環(huán)丙沙星對比，細菌在1-3天內(nèi)開始對抗生素環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性，30天后，細菌對環(huán)丙沙星的抗藥性是實驗開始時的200倍。
在鑒定halicin后，研究小組還發(fā)現(xiàn)，它們的結構均不同于已知抗生素，其中兩種分子顯示出強大的廣譜活性，就是說能有效抑制多種病原體，甚至可以克服大腸桿菌中一系列的抗生素抗性決定簇。
▲來自無錫市抗結核庫和ZINC15數(shù)據(jù)庫的模型預測
研究人員現(xiàn)在計劃進一步測試這些分子，并篩選更多ZINC15數(shù)據(jù)庫。
基于以上這些結果，研究人員們指出，halicin具有廣譜的抗菌活性。而從機理上看，這是因為它能干擾細菌，不讓它們形成跨膜的電化學梯度。一般情況下，這種電化學梯度能協(xié)助細菌產(chǎn)生能量。如果沒有這種梯度，細菌就會死亡。研究人員們也提到，重塑電化學梯度的過程非常復雜，不是簡單的幾個突變就能完成的，因此這也最大程度上杜絕了耐藥性的產(chǎn)生。
利用這套系統(tǒng)，研究人員們進一步在另一個數(shù)據(jù)庫里篩選了數(shù)億個分子，并從中找到了23個與現(xiàn)有抗生素結構迥異，且對人類細胞無毒性的潛在抗菌分子。這一篩選過程，只用了短短的3天時間。后續(xù)的研究也表明，其中8個分子的確有抗細菌的活性，2個分子的活性尤其強?？茖W家們也計劃繼續(xù)對這些分子進行研究和評估。
正如一些科學家所言，這項突破性的研究是抗生素藥物研發(fā)的一個范式改變，有望提高我們發(fā)現(xiàn)新型抗生素的效率，給我們帶來更多抗擊超級細菌的武器。
這項研究既也提高了化合物鑒定的準確性，又降低了篩選工作的成本，突出了機器學習技術在早期抗生素發(fā)現(xiàn)工作中可能發(fā)揮的重要作用。
相信在不就的將來，在AI人工智能的輔助下，研發(fā)人員可以更快的研發(fā)出治療各種疾病的抗生素，藥物等，來減少人類的痛苦和折磨，同事也增加了人類整體的平均壽命。
